En 1977, le très sérieux New York Times fait état d'une colonie de SDF vivant dans les tunnels sous la ville. Des rumeurs signaleraient que ces mêmes tunnels seraient devenus un lieu de choix pour certains industriels peu scrupuleux afin d'y déposer leurs déchets toxiques. Peu à peu, des disparitions inquiétantes attisent la curiosité d'un inspecteur et du responsable d'un foyer pour sans abris.

John Kramer est en phase terminale d'un cancer qui semble incurable. Miné par son existence qui lui échappe, il rencontre d'autres malades comme lui dont un lui conseille un nouveau traitement révolutionnaire. Il part alors pour le Mexique, plein d'espoirs pour une guérison qu'on lui promet miraculeuse. Mais arrivé sur place, il va vite se rendre compte qu'il est victime d'une terrifiante arnaque. Le jeu peut commencer...

Après avoir lutté contre une pandémie relativement bénigne pendant près d'un an, tout un peuple se repose et baisse la garde en reprenant une vie normale. C'est ce moment que le virus choisit pour muter et devenir une véritable peste psychotrope rendant les gens totalement fous furieux. Tout le monde se met à traquer tout le monde pour assouvir ses pires déviances...