Après avoir lutté contre une pandémie relativement bénigne pendant près d'un an, tout un peuple se repose et baisse la garde en reprenant une vie normale. C'est ce moment que le virus choisit pour muter et devenir une véritable peste psychotrope rendant les gens totalement fous furieux. Tout le monde se met à traquer tout le monde pour assouvir ses pires déviances...

En quête de sensations fortes et de nouveaux abonnés, un groupe de jeunes explorateurs urbains, les Creepers, décide d'investir un vieil hôtel abandonné du New Jersey. Le Paragon Hotel traîne derrière lui une sinistre réputation : il serait hanté. Alors que leur exploration se transforme en lutte pour leur survie, ils découvrent que les légendes entourant l'hotel pourraient être bien plus réelles qu'ils ne l'imaginaient....

Ed,Phil et Henry sont  trois étudiants en pleine semaine de relâche, décident d'aller passer quelques jours à la frontière Mexicaine afin de profiter de l'alcool et des filles à profusion. Lors d'une soirée de beuverie, l'un d'entre eux va se faire kidnapper par un dangereux gang de trafiquants bien décidés à le sacrifier pour un terrible rituel..