Ben Mears est un auteur de romans à succès. Il décide de retourne dans sa bourgade natale Jerusalem's Lot. En manque d'inspiration pour son prochain livre, il espère y puiser un peu de matière. Malheureusement, il découvre qu'une terrible malédiction frappe les habitants de cette petite ville autrefois si tranquille. Un mystérieux personnage habitant dans une vieille demeure lugubre surplombant la ville semble "infecter" les humains...

Colt Seavers est un cascadeur comme les autres. Il se fair rouler dessus, tirer dessus, saute par des fenêtres et tombe toujours à pic. Blessé lors d'une cascade qui a mal tournée, il tente de revenir dans le métier et devient également un chasseur de primes pour joindre les deux bouts. Il accepte une mission qui va l'entrainer dans un tourbillon terriblement dangereux...

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...