Une infection émanant de la souche du virus de la variole décime la quasi totalité de l'espèce humaine. Les hommes sont transformés en monstres sanguinaires dévorant tout ceux qu'ils trouvent sur leur passage. 9 ans après le début de l'apocalypse, un petit groupe de survivants tente de vivre tant bien que mal dans le petit village d'Harmony. Le froid et l'hiver semblaient avoir tué les créatures mais celles-ci vont très vite refaire leur apparition.. Et cadeau de mère nature, elles ont muté..

John Kramer est en phase terminale d'un cancer qui semble incurable. Miné par son existence qui lui échappe, il rencontre d'autres malades comme lui dont un lui conseille un nouveau traitement révolutionnaire. Il part alors pour le Mexique, plein d'espoirs pour une guérison qu'on lui promet miraculeuse. Mais arrivé sur place, il va vite se rendre compte qu'il est victime d'une terrifiante arnaque. Le jeu peut commencer...

Après avoir survécu au jeu mortel de sa belle-famille, Grace pensait enfin pouvoir tourner la page. Mais son cauchemar ne fait que commencer lorsqu’elle découvre l’existence d’un mystérieux Haut Conseil. Accompagnée de sa sœur Faith, avec qui elle était pourtant en froid, Grace se retrouve à nouveau traquée. Pour survivre, les deux sœurs devront unir leurs forces et retourner les règles du jeu contre leurs ennemis. Une nouvelle chasse sanglante commence, plus déjantée et meurtrière que jamais.