Une infection émanant de la souche du virus de la variole décime la quasi totalité de l'espèce humaine. Les hommes sont transformés en monstres sanguinaires dévorant tout ceux qu'ils trouvent sur leur passage. 9 ans après le début de l'apocalypse, un petit groupe de survivants tente de vivre tant bien que mal dans le petit village d'Harmony. Le froid et l'hiver semblaient avoir tué les créatures mais celles-ci vont très vite refaire leur apparition.. Et cadeau de mère nature, elles ont muté..

En quête de sensations fortes et de nouveaux abonnés, un groupe de jeunes explorateurs urbains, les Creepers, décide d'investir un vieil hôtel abandonné du New Jersey. Le Paragon Hotel traîne derrière lui une sinistre réputation : il serait hanté. Alors que leur exploration se transforme en lutte pour leur survie, ils découvrent que les légendes entourant l'hotel pourraient être bien plus réelles qu'ils ne l'imaginaient....

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.