Deux enfants jouent à se faire peur. Elles courent dans la forêt jusqu'à une ruine et se racontent l'histoire d'une malédiction qui soi-disant hanterait les lieux. On dit qu'une petite fille est enfermée dans un puits au fond de ces ruines et qu'elle ne pourrait en sortir que si on prenait sa place. A peine le récit terminé, une petite fille apparaît, lâchant quelques billes sur le sol..

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Zoe, ancienne étudiante en médecine, a survécu à l'apocalypse. Elle et une poignée de survivants tentent de trouver le remède à un dangereux virus qui transforme tous ceux qu'il contamine en morts-vivants.. La clé de sa réussite se trouve certainement dans le métabolisme de Max, curieux Zombi qui semble avoir conservé une part d'humanité (sic)..