Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Victor Fielding a fait un choix monstrueux lors d'un séisme qui a couté la vie à sa femme en Haïti: sauver son enfant. 13 ans plus tard, sa fille Angela devient amie avec Katherine et suite à une balade dans les bois, disparait avec elle pendant 72 heures. A leur retour, elles ne se souviennent plus de rien et quelque chose semble avoir changé en elles. Victor, désespéré, fait alors appel à la seule personne encore en vie ayant connu pareils phénomènes...

Andy 17 ans et sa demi-soeur Piper, malvoyante, découvrent leur père mort sous la douche. Une assistante sociale décide de les placer chez Laura, une ancienne collègue qui vit avec un petit garçon mutique prénommé Oliver. Ne voulant pas d'Andy, elle commence à adopter un comportement étrange en tentant de le faire craquer psychologiquement. Bien décidé à protéger sa sœur, il tient le coup mais commence à entrevoir le dangereux comportement de Laura dont l'histoire de vie est étrangement similaire à la leur. Un décès, celui de sa fille également malvoyante noyée dans la piscine semble être au centre de son plan machiavélique.