Afin de fêter leur anniversaire de mariage, un ancien policier et sa femme demandent à leurs enfants de partir  avec eux en Californie. Voyageant en caravane et perdus au beau milieu du désert, ils vont prendre le mauvais embranchement et croiser la route d'une famille de mutants nés après les essais nucléaires lancés dans la région. Ils vont alors vivre la plus longue et douloureuse nuit de leur vie...

Levon Cade est un ancien militaire spécialisé dans la lutte anti-terroriste. Depuis le suicide de sa femme, il tente de reconstruire sa vie et de voir sa fille dont la garde a été confiée à son grand-père. Travaillant sur un chantier de construction, il se lie d'amitié avec la famille de promoteurs qui vont devoir faire face à un terrible drame. Leur fille est enlevée par des malfrats et vendue au plus offrant. Levon va tout faire pour leur ramener...

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...