Babyface est le héros d'un film gore légendaire dont tout a été perdu.. Il n'en reste qu'une bande annonce et quelques photos. Un jeune passionné de cinéma d'horreur, certain de tenir le film de sa vie, consacre tout son temps à chercher la pellicule perdue. Il va vite se rendre compte que Babyface n'est pas un personnage imaginaire mais bel et bien un monstre sanguinaire réel et terriblement dangereux...

Nathan Caine est un employé de banque presque normal. Presque car il est atteint d'une affection génétique rare qui lui confère une insensibilité totale à la douleur. Une de ses collègues s'intéresse à lui et fini par passer la nuit avec lui. Enfin amoureux, Nathan démarre une nouvelle journée au bureau avec le sourire jusqu'à ce qu'une bande de braqueurs attaquent la banque en prenant soin de faire de sa bien aimée une otage...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.