Sidney Prescott pensait avoir définitivement tourné la page sur les massacres de Ghostface. Mais lorsqu'un nouveau tueur masqué refait surface dans la ville où elle a reconstruit sa vie, son passé la rattrape brutalement. Cette fois, c'est sa propre fille qui devient la cible d'un jeu meurtrier orchestré avec une cruauté implacable.

Une météorite s'écrase à proximité d'une petite ville Américaine et attire l'attention d'un clochard. Lorsqu'il s'approche d'elle et tente de la toucher, il se fait avaler le bras par une masse informe qui s'en est échapée. Cette monstruosité traque tout ceux qu'elle croise et se glisse partout. Très vite, elle devient impossible à arrêter. Meg et Brian, deux jeunes adultes vont tenter de survivre.

Le monde est plongé en plein chaos depuis que les morts se sont relevés, attaquant les vivants afin de dévorer leur chair. Un petit groupe de survivants s'enfuit avec l'aide d'un pilote d'hélicoptère et se réfugie dans un centre commercial abandonné. Non sans difficultés, ils finissent par s'approprier les lieux. Alors qu'ils tentent de reconstruire un semblant de vie à l'intérieur, les choses empirent dehors et la situation devient vite incontrôlable...