David et Tess sont séparés mais font tout pour tenter de préserver l'équilibre de leur fils Léo. Suite à une nuit agitée, David est contraint par son patron d'aller récupérer un mystérieux colis venu de l'autre bout du monde. Il va vite se rendre compte que ce "paquet" attire toutes les convoitises et contient en fait un petit animal très rare qui va s'employer à mettre la zizanie dans l'expédition.

Une course poursuite entre extra-terrestres se solde par le largage d'une étrange capsule dans l'espace. Celle-ci s'écrase sur notre planète dans une petite ville des Etats-Unis. Johnny et sa compagne, se promenant en forêt, vont la découvrir avant d'être éliminés. Des années plus tard, deux universitaires relèvent le défi de sortir un cadavre du laboratoire de leur campus et vont tomber sur celui de Johnny. Ce qu'ils vont réveiller va les entraîner dans un véritable cauchemar..

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...