Quatre ans après les événements de "Halloween Kills", Laurie vit avec sa petite-fille et écrit ses mémoires. Michael a totalement disparu et elle commence peu à peu à s'affranchir des sentiments de peur et de colère qui l'ont accompagnée pendant des décennies. Mais le spectre de son frère va refaire surface quand un jeune homme, Corey Cunningham, est accusé d'avoir assassiné un garçon qu'il gardait...

Ellen Aim est une star internationale et lorsqu'elle se produit dans un gala de bienfaisance à Richmond, elle est enlevée par les "Bombers". Cette bande de motards dirigée par le belliqueux Raven est bien décidée à abuser de son "trophée". Reva, tenancière du bar de la ville, envoie un appel au secours à son frère Tom Cody pour qu'il accepte de secourir la star. Ancien grand amour d'Ellen, Tom accepte d'aller la chercher mais contre le versement de 10000 dollars...

Lors d'une patrouille de routine, l'officier Daniel Carter trouve un jeune homme blessé sur le bord de la route. Couvert de sang, celui-ci semble sérieusement avoir besoin de soins; Carter le conduit donc à l’hôpital. Peu après son arrivée, le personnel du centre commence à se transformer en créatures monstrueuses. L'officier va prendre la tête d'un groupe de rescapés et tenter de survivre à une nuit qui s'annonce cauchemardesque.