Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...

Douze heures. C'est tout ce qu'il reste à l'humanité avant qu'une météorite vienne éradiquer toute vie sur notre planète. James décide d'utiliser ce temps pour rejoindre une fête qualifiée d'ultime afin de boire, se droguer et oublier. En chemin, il sauve une petite fille à la recherche de son père qui va brusquement changer l'ordre de ses priorités...

Quatre ans après les événements de "Halloween Kills", Laurie vit avec sa petite-fille et écrit ses mémoires. Michael a totalement disparu et elle commence peu à peu à s'affranchir des sentiments de peur et de colère qui l'ont accompagnée pendant des décennies. Mais le spectre de son frère va refaire surface quand un jeune homme, Corey Cunningham, est accusé d'avoir assassiné un garçon qu'il gardait...