Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Sasha, une grimpeuse et kayakiste endeuillée, part seule dans la nature sauvage australienne pour se reconstruire après une tragédie personnelle. Au cœur des montagnes et des rivières isolées, elle croise Ben, un homme mystérieux qui semble d’abord vouloir l’aider. Mais très vite, cette rencontre tourne au cauchemar lorsque Sasha découvre qu’elle est devenue la proie d’un dangereux prédateur. Grâce à son expérience de l’escalade et de la survie, Sasha tente de déjouer les pièges de son chasseur tout en affrontant ses propres traumatismes.

Laissé pour mort à la fin du premier opus, le tueur à la caméra surnommé "Chromeskull" est pris en charge par un étrange commando qui va petit à petit le remettre sur pieds. Après de multiples opérations, son désir de vengeance et sa colère sont décuplés et il compte bien se servir de son organisation secrète pour revenir sur le devant de la scène...