Un mercenaire fini et noyé dans l'alcool tente de survivre en plein Bangkok alors que des tueurs tentent inlassablement de remettre la main sur lui. Son ancienne patronne fait alors appel à lui pour lui proposer une mission qui pourrait laver son honneur et mettre fin à cette vendetta. Il va devoir retrouver une cible dans un avion et la ramener en un seul morceau aux Etats-Unis. Seul petit hic, l'avion est rempli de tueurs bien décidés à ne pas le laisser faire...

Quatre ans après les événements de "Halloween Kills", Laurie vit avec sa petite-fille et écrit ses mémoires. Michael a totalement disparu et elle commence peu à peu à s'affranchir des sentiments de peur et de colère qui l'ont accompagnée pendant des décennies. Mais le spectre de son frère va refaire surface quand un jeune homme, Corey Cunningham, est accusé d'avoir assassiné un garçon qu'il gardait...

John Kramer est en phase terminale d'un cancer qui semble incurable. Miné par son existence qui lui échappe, il rencontre d'autres malades comme lui dont un lui conseille un nouveau traitement révolutionnaire. Il part alors pour le Mexique, plein d'espoirs pour une guérison qu'on lui promet miraculeuse. Mais arrivé sur place, il va vite se rendre compte qu'il est victime d'une terrifiante arnaque. Le jeu peut commencer...