Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Dans un futur proche (très proche), un jeu télévisé devient l'un des plus grand succès de l'audimat. Son concept est simple: un candidat doit échapper à des chasseurs pour devenir riche. Et ils n'ont qu'une idée en tête, le tuer devant la France entière. François, un jeune homme vivant de petits boulots, se met dans la tête de participer... et de gagner. Mais le peut-il vraiment?

Nathan Caine est un employé de banque presque normal. Presque car il est atteint d'une affection génétique rare qui lui confère une insensibilité totale à la douleur. Une de ses collègues s'intéresse à lui et fini par passer la nuit avec lui. Enfin amoureux, Nathan démarre une nouvelle journée au bureau avec le sourire jusqu'à ce qu'une bande de braqueurs attaquent la banque en prenant soin de faire de sa bien aimée une otage...