Le duo infernal Eddie/Venom est en cavale. Pourchassé par les humains et désormais par une espèce tout droit venue du monde du Symbiote, ils décident de rentrer à New-York pour essayer de faire éclater la vérité au sujet d'Eddie, accusé en prime de meurtre. Knull, créateur des Symbiotes, va alors déchainer ses créatures pour remettre la main sur Venom, qui disposerait de la clé pour le libérer de sa prison...

Réputé meilleur pilote de chasse de la marine Américaine pendant plus de trente ans, Pete "Maverick" Mitchell repousse toujours plus loin ses limites en devenant pilote d'essai. Il refuse les promotions qui l'obligeraient à renoncer au vol mais accepte de former un détachement de jeunes pilotes diplômés pour une mission spéciale qu'aucun autre pilote n'aurait pu imaginer. L'un d'entre eux est "Rooster", le fils de son ami disparu, "Goose".

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...