Zoe, ancienne étudiante en médecine, a survécu à l'apocalypse. Elle et une poignée de survivants tentent de trouver le remède à un dangereux virus qui transforme tous ceux qu'il contamine en morts-vivants.. La clé de sa réussite se trouve certainement dans le métabolisme de Max, curieux Zombi qui semble avoir conservé une part d'humanité (sic)..

Sally, enfant renfermée, vient vivre avec son père et sa nouvelle compagne, Kim. Ils habitent une immense demeure du 19e siècle, qu'ils ont décidé de restaurer. En se promenant dans les jardins, la petite fille va découvrir une pièce cachée remplie de mystères et sans le vouloir va libérer une menace enfermée depuis des années dans le coeur de la maison. Des créatures de l'ombre très anciennes vont la pourchasser dans chaque recoin sombre de la bâtisse afin d'essayer de l'emporter avec eux au coeur des ténèbres...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.