Sidney Prescott pensait avoir définitivement tourné la page sur les massacres de Ghostface. Mais lorsqu'un nouveau tueur masqué refait surface dans la ville où elle a reconstruit sa vie, son passé la rattrape brutalement. Cette fois, c'est sa propre fille qui devient la cible d'un jeu meurtrier orchestré avec une cruauté implacable.

En Afghanistan, un ingénieur sergent-chef de l'armée est envoyé aider un convoi tombé en panne dirigé par son frère. Ce dernier tente de convaincre le sauveur de s'engager avec lui dans les Ranger de l'armée Américaine. Ils sont attaqués par des insurgés Talibans et tous sont éliminés. Tous sauf le sergent-chef qui se réveille à l'hôpital en apprenant la mort de tout le bataillon. Deux ans plus tard, il intègre les sélections pour devenir Ranger et honorer la promesse faite à son frère avant sa mort.

Le duo infernal Eddie/Venom est en cavale. Pourchassé par les humains et désormais par une espèce tout droit venue du monde du Symbiote, ils décident de rentrer à New-York pour essayer de faire éclater la vérité au sujet d'Eddie, accusé en prime de meurtre. Knull, créateur des Symbiotes, va alors déchainer ses créatures pour remettre la main sur Venom, qui disposerait de la clé pour le libérer de sa prison...