Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Terry est une jeune danseuse en difficulté depuis une grave blessure à la cheville. Déterminée à s'en sortir par tous les moyens et à enfin se retrouver devant les projecteurs, elle va peu à peu être entraînée dans les ténèbres par un couple de personnes âgées qui lui promettent la gloire. Que s'est-il réellement passé dans cet immeuble en 1965 avant que Rosemary n'y emménage?

Lors d'une patrouille de routine, l'officier Daniel Carter trouve un jeune homme blessé sur le bord de la route. Couvert de sang, celui-ci semble sérieusement avoir besoin de soins; Carter le conduit donc à l’hôpital. Peu après son arrivée, le personnel du centre commence à se transformer en créatures monstrueuses. L'officier va prendre la tête d'un groupe de rescapés et tenter de survivre à une nuit qui s'annonce cauchemardesque.