Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Après le meurtre d'une jeune femme, Miguel, atrocement défiguré par une malformation de la peau, quitte l’hôpital psychiatrique ou il était interné. Il est pris en charge par sa soeur qui le ramène dans la demeure familiale, une école de langues étrangères. Angela, l'une des étudiantes, va rapidement se sentir épiée, suivie par Miguel. De terribles secrets planent autour de cette école, et elle va malgré elle découvrir l'horreur qu'ils renferment.

Une bande de jeunes écervelés décident d'organiser une fête dans un vieux bâtiment désaffecté appartenant à la paroisse locale. Celui-ci accueillait autrefois des enfants malades dont les âmes semblent encore tourmenter l'endroit. Lors d'un jeu stupide teinté de spiritisme, le groupe aviné et passablement drogué va déclencher la colère d'un esprit démoniaque qui va les attaquer avec une sauvagerie inouïe.. Seule solution... Improviser un exorcisme..