Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Laissés livrés à eux mêmes après la disparition de leurs parents, Chloe et T.J. tentent de survivre avec le peu de moyens dont ils disposent. Après une tentative de vol qui a mal tourné, Chloe va devoir sauver son frère en s'introduisant dans une morgue contenant un cadavre qui pourrait le compromettre. Seul moyen d'y arriver, se faire passer pour un cadavre...

Ben Mears est un auteur de romans à succès. Il décide de retourne dans sa bourgade natale Jerusalem's Lot. En manque d'inspiration pour son prochain livre, il espère y puiser un peu de matière. Malheureusement, il découvre qu'une terrible malédiction frappe les habitants de cette petite ville autrefois si tranquille. Un mystérieux personnage habitant dans une vieille demeure lugubre surplombant la ville semble "infecter" les humains...