Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Chase et sa petite amie Laine se rendent au "Horror Hound Festival", un festival pour passionnés d'horreur largement basé sur la légende locale, le "Creeper". Laine va rapidement avoir des visions du passé de la ville qui semble étroitement liée à ce monstre. Elle est persuadée que l'invocation d'une chose endormie depuis 23 ans vient d'être réalisée et qu'elle est au centre de la malédiction.

Le Docteur Pretorius et son assistant Crawford Tillingast sont des chercheurs spécialisés dans le paranormal. Ils mettent au point un appareil censé stimuler la glande pinéale située dans le cerveau humain. Lors de la première mise en route du "résonateur", d'étranges créatures vont apparaître et attaquer les deux scientifiques...