Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Lors d'une patrouille de routine, l'officier Daniel Carter trouve un jeune homme blessé sur le bord de la route. Couvert de sang, celui-ci semble sérieusement avoir besoin de soins; Carter le conduit donc à l’hôpital. Peu après son arrivée, le personnel du centre commence à se transformer en créatures monstrueuses. L'officier va prendre la tête d'un groupe de rescapés et tenter de survivre à une nuit qui s'annonce cauchemardesque.

George Baxter et son associée décident de tirer au clair la véritable histoire d'Amityville. Ils se rendent donc à la demeure qui est aujourd'hui habitée par un couple de faux médiums tirant profit de l'aura de la maison à grand renforts d'effets spéciaux. Se rendant vite compte de la supercherie, ils démasquent les imposteurs. Georges, finalement séduit par les lieux, décide d'acheter la maison afin de s'y installer. Il va très vite se rendre compte que les histoires que l'on raconte ne sont pas forcément toutes fausses...