John Kramer est en phase terminale d'un cancer qui semble incurable. Miné par son existence qui lui échappe, il rencontre d'autres malades comme lui dont un lui conseille un nouveau traitement révolutionnaire. Il part alors pour le Mexique, plein d'espoirs pour une guérison qu'on lui promet miraculeuse. Mais arrivé sur place, il va vite se rendre compte qu'il est victime d'une terrifiante arnaque. Le jeu peut commencer...

Une fête d'anniversaire se déroule dans un immeuble du centre ville. Pendant ce temps, un film de démons terrifiant est diffusé sur les ondes. Une jeune fille présente à la fête, s'enferme dans sa chambre pour se changer quand elle tombe sur cette diffusion. Elle  va se retrouver possédée par un démon monstrueux qui va littéralement sortir de son poste de télévision. Le cauchemar va commencer..

Afin de fêter leur anniversaire de mariage, un ancien policier et sa femme demandent à leurs enfants de partir  avec eux en Californie. Voyageant en caravane et perdus au beau milieu du désert, ils vont prendre le mauvais embranchement et croiser la route d'une famille de mutants nés après les essais nucléaires lancés dans la région. Ils vont alors vivre la plus longue et douloureuse nuit de leur vie...