Après avoir lutté contre une pandémie relativement bénigne pendant près d'un an, tout un peuple se repose et baisse la garde en reprenant une vie normale. C'est ce moment que le virus choisit pour muter et devenir une véritable peste psychotrope rendant les gens totalement fous furieux. Tout le monde se met à traquer tout le monde pour assouvir ses pires déviances...

Louisiane, 1927.Schweik, peintre occulte, termine sa dernière oeuvre, la représentation de l'enfer sous la forme d'un océan de corps, la mer des ténèbres. Mais dans un climat de croyances en la magie noire et le malin, il est bien vite capturé par les villageois qui vont le crucifier et le brûler vif pour sorcellerie. En 1981, Liza hérite de la bâtisse et décide de la restaurer pour en faire un hôtel. Mais peu à peu des évènements étranges vont se produire, particulièrement aux alentours de la chambre 36...

Sidney Prescott pensait avoir définitivement tourné la page sur les massacres de Ghostface. Mais lorsqu'un nouveau tueur masqué refait surface dans la ville où elle a reconstruit sa vie, son passé la rattrape brutalement. Cette fois, c'est sa propre fille qui devient la cible d'un jeu meurtrier orchestré avec une cruauté implacable.