Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Peter Williams, un prêtre Américain exerçant au Mexique, tente un exorcisme contre l'avis de sa hiérarchie. Il parvient à chasser le démon mais se retrouve possédé à son tour; ce qui lui fait commettre l'irréparable. Dix-huit ans plus tard, son terrible pêché le hante toujours et va bien malgré lui déclencher une bataille intérieure dépassant l'entendement.

Un jeune enfant de neuf ans et sa mère, rentrant du cinéma, se font enlever par un faux taxi conduit par un dangereux psychopathe. Après les avoir ramenés chez lui, le monstre tue la mère mais laisse la vie sauve à son fils. C'est le début du calvaire pour celui qui se fera désormais appeler "Rabbit" et qui va passer les 10 prochaines années à devenir l'esclave de ce tueur impitoyable...