Mia n'arrive pas à surmonter le deuil de sa mère. Elle tient son père pour en partie responsable et se réfugie avec son groupe d'amis qui devient sa seconde famille. Lors d'une soirée, ils décident de "jouer" avec une main embaumée censée pouvoir les faire communiquer avec les défunts. L'un d'eux va aller trop loin et laisser entrer des forces surnaturelles terrifiantes.

Un bateau abandonné flottant au large du port de New-York est intercepté par les garde-côte. Après être montés à bord, ils sont brutalement attaqués par un homme en partie décomposé. La fille du propriétaire du bateau est interrogée et découvre que son père est parti s'installer sur une île tropicale, sans jamais revenir. Elle décide alors, aidée d'un journaliste, de se rendre sur les lieux afin de comprendre ce qui a pu lui arriver...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.