Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...

Howard Philip Lovecraft, romancier mystique puisant son inspiration dans les côtés sombres de son esprit, obtient le droit de consulter le Necronomicon, livre ancien écrit sur de la peau humaine. Il dévore l'ouvrage maudit afin de s'en inspirer et en tire 3 histoires terrifiantes. Plus ses écrits avancent, plus il va sombrer dans les ténèbres invoqués par le livre...

Le duo infernal Eddie/Venom est en cavale. Pourchassé par les humains et désormais par une espèce tout droit venue du monde du Symbiote, ils décident de rentrer à New-York pour essayer de faire éclater la vérité au sujet d'Eddie, accusé en prime de meurtre. Knull, créateur des Symbiotes, va alors déchainer ses créatures pour remettre la main sur Venom, qui disposerait de la clé pour le libérer de sa prison...