Ben Mears est un auteur de romans à succès. Il décide de retourne dans sa bourgade natale Jerusalem's Lot. En manque d'inspiration pour son prochain livre, il espère y puiser un peu de matière. Malheureusement, il découvre qu'une terrible malédiction frappe les habitants de cette petite ville autrefois si tranquille. Un mystérieux personnage habitant dans une vieille demeure lugubre surplombant la ville semble "infecter" les humains...

Deux criminels notoires commettent un braquage dans une boutique de prêteur sur gages. Le larcin tourne mal et ils doivent prendre la fuite accompagnés d'une otage qui n'en demandait pas tant. Ils vont se réfugier dans une ferme isolé en espérant se faire oublier et trouver une échappatoire, mais ce qu'ils vont découvrir va s'avérer bien plus dangereux...

John Kramer est en phase terminale d'un cancer qui semble incurable. Miné par son existence qui lui échappe, il rencontre d'autres malades comme lui dont un lui conseille un nouveau traitement révolutionnaire. Il part alors pour le Mexique, plein d'espoirs pour une guérison qu'on lui promet miraculeuse. Mais arrivé sur place, il va vite se rendre compte qu'il est victime d'une terrifiante arnaque. Le jeu peut commencer...