Un acteur star sur le retour tente de se reconstruire après deux années de drames dans sa vie. Devenu alcoolique suite à la perte de sa femme, il s'essaye à reprendre le chemin des plateaux avec l'espoir de redevenir celui qu'il était. Mais son chemin vers la rédemption va le conduire sur le tournage d'un film d'horreur qui va peu à peu faire renaitre en lui ses côtés les plus sombres.

Elisabeth Sparkle est depuis des années l'immense vedette d'une émission d'aérobic suivie par des millions de spectateurs. Le jour de ses 50 ans, son patron décide de la virer, jugeant qu'il lui fallait quelqu'un de plus jeune pour continuer de séduire son public. Complètement abattue, elle reçoit une proposition inattendue: un laboratoire lui propose de tester une "substance" révolutionnaire pour devenir une meilleure version d'elle-même. Plus jeune, plus belle, elle ne peut résister aux promesses avancées et se lance dans l'aventure...

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...