Clover et ses amis décident de se rendre une vallée reculée ou serait disparue sa soeur Mélanie il y a un an. Sur les conseils d'un pompiste, ils se rendent dans un vieux centre d'accueil abandonné et vont très vite se retrouvés traqués par un monstrueux tueur masqué. Massacrés un par un, ils vont pourtant ressusciter afin de revivre à nouveau leur mort horrible. Seule différence, à chaque fois elle est différente.

Blake ne va pas très bien. Son couple bat de l'aile et il apprend que son père, qu'il n'a pas vu depuis des années, vient de mourrir. Il décide de partir en famille dans sa maison familiale en plein milieu des bois de l'Oregon. Lorsqu'il arrive avec Charlotte et sa fille, ils sont attaqués en pleine nuit par un animal étrange. Barricadés dans la maison toute proche, ils vont devoir lutter s'ils veulent survivre à ce cauchemar qui va les changer à jamais...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.