Un trafiquant de cocaïne un peu imprudent rate sa livraison et écrase son avion en plein dans un parc national protégé. Toute sa cargaison est éparpillée dans la forêt. Un ours passant par là tombe sur le graal et s'enfile un premier paquet. Devenu accroc, il arpente les lieux à la recherche du reste et détruit à peu près tout sur son passage.

Seule rescapée des événements tragiques de "X", Maxine Minx s'installe à Los Angeles, toujours bien décidée à devenir une star du cinéma que personne ne pourra oublier. Son passé d'actrice X lui collant à la peau, elle doit batailler pour obtenir un rôle dans un film qui lui ouvrira les portes du succès. Mais un tueur nocturne rôde et semble décimer tout l'entourage de la jeune femme dans d'atroces circonstances...

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...