Un bateau abandonné flottant au large du port de New-York est intercepté par les garde-côte. Après être montés à bord, ils sont brutalement attaqués par un homme en partie décomposé. La fille du propriétaire du bateau est interrogée et découvre que son père est parti s'installer sur une île tropicale, sans jamais revenir. Elle décide alors, aidée d'un journaliste, de se rendre sur les lieux afin de comprendre ce qui a pu lui arriver...

Nous sommes en 2077. J'ai beau essayé de me souvenir de ce qu'était la terre avant, je n'y arrive pas.. Tout ce que je sais c'est que depuis cette fameuse attaque, tout a changé. Nous, Vika et moi, sommes restés afin d'assurer la sécurité des dernières ressources nécessaires à la survie des nôtres, transférés dans une colonie à des milliers de kilomètres. Heureusement, c'est bientôt notre tour; dans moins de deux semaines nous pourrons enfin les rejoindre.. et tout recommencer.

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...