Robert Verne, médecin à tendances humaniste, est mandaté par l'agence de protection de l'environnement de Washington pour enquêter sur une histoire de pollution dans le Maine. Celle-ci causerait de violents troubles entre les indiens natifs de la région et les dirigeants d'une usine de papier déversant leurs déchets dans la rivière. Celui-ci va découvrir que l'horreur ne se résume pas à la présence de ces abus mais qu'ils ont engendré quelque chose de bien plus terrible...

Sidney Prescott pensait avoir définitivement tourné la page sur les massacres de Ghostface. Mais lorsqu'un nouveau tueur masqué refait surface dans la ville où elle a reconstruit sa vie, son passé la rattrape brutalement. Cette fois, c'est sa propre fille qui devient la cible d'un jeu meurtrier orchestré avec une cruauté implacable.

Après avoir lutté contre une pandémie relativement bénigne pendant près d'un an, tout un peuple se repose et baisse la garde en reprenant une vie normale. C'est ce moment que le virus choisit pour muter et devenir une véritable peste psychotrope rendant les gens totalement fous furieux. Tout le monde se met à traquer tout le monde pour assouvir ses pires déviances...