Quatre ans après les événements de "Halloween Kills", Laurie vit avec sa petite-fille et écrit ses mémoires. Michael a totalement disparu et elle commence peu à peu à s'affranchir des sentiments de peur et de colère qui l'ont accompagnée pendant des décennies. Mais le spectre de son frère va refaire surface quand un jeune homme, Corey Cunningham, est accusé d'avoir assassiné un garçon qu'il gardait...

A Shadyside dans l'Ohio, le bal de fin d'année est une véritable institution. Chaque année les filles les plus populaires se lancent à la conquête de la couronne de reine du bal. Lori Granger aimerait remporter cette victoire sur les autres et sur elle-même, mais elle souffre d'une réputation désastreuse liée à son terrifiant passé. Peu à peu, des gens autour d'elle commencent à disparaitre...

Afin de fêter leur anniversaire de mariage, un ancien policier et sa femme demandent à leurs enfants de partir  avec eux en Californie. Voyageant en caravane et perdus au beau milieu du désert, ils vont prendre le mauvais embranchement et croiser la route d'une famille de mutants nés après les essais nucléaires lancés dans la région. Ils vont alors vivre la plus longue et douloureuse nuit de leur vie...