Réputé meilleur pilote de chasse de la marine Américaine pendant plus de trente ans, Pete "Maverick" Mitchell repousse toujours plus loin ses limites en devenant pilote d'essai. Il refuse les promotions qui l'obligeraient à renoncer au vol mais accepte de former un détachement de jeunes pilotes diplômés pour une mission spéciale qu'aucun autre pilote n'aurait pu imaginer. L'un d'entre eux est "Rooster", le fils de son ami disparu, "Goose".

Une équipe de professionnels des mauvais coups monte un traquenard pour kidnapper la jeune fille d'un richissime entrepreneur. Bien décidés à demander une rançon colossale, ils enferment la petite dans une demeure isolée en attendant le paiement. Ce qu'ils ne savaient pas, c'est que c'est plutôt eux qui vont devoir payer, et forcément en liquide... Démarre alors une éprouvante nuit de cauchemar.

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...