Un dangereux gaz toxique dérobé par des terroristes dans un laboratoire clandestin aux Philippines transforme peu à peu hommes et bêtes en monstres zombifiés sanguinaires. Alors que des scientifiques s'efforcent de trouver un antidote, un groupe d'individus tente tant bien que mal de résister aux assauts des monstres, barricadés dans un hôtel...

Les Expendables sont une équipe "sacrifiable" afin d'être la dernière ligne de défense lorsque toutes les autres options ont été écartées. Barney, leur leader, va les entrainer dans une nouvelle mission qui cette fois-ci leur coûtera cher. Christmas et les autres vont devoir jouer des coudes comme jamais pour affronter un ennemi totalement impitoyable voulant déclencher une explosion atomique.

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.