Après le meurtre d'une jeune femme, Miguel, atrocement défiguré par une malformation de la peau, quitte l’hôpital psychiatrique ou il était interné. Il est pris en charge par sa soeur qui le ramène dans la demeure familiale, une école de langues étrangères. Angela, l'une des étudiantes, va rapidement se sentir épiée, suivie par Miguel. De terribles secrets planent autour de cette école, et elle va malgré elle découvrir l'horreur qu'ils renferment.

Le monde apprend à vivre sans les Avengers alors que Valentina Allegra de Fontaine tend un piège à son équipe de super-héros à la ramasse pour se sortir de déboires judiciaires importants. Plutôt que de s'entretuer, le groupe de loosers va au contraire s'unir sous la bannière des Thunderbolts pour combattre Bob, la nouvelle arme de Valentina, un curieux personnage qui va vite devenir leur pire cauchemar et libérer son côte sombre sur la ville de New-York...

Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...