Peter Williams, un prêtre Américain exerçant au Mexique, tente un exorcisme contre l'avis de sa hiérarchie. Il parvient à chasser le démon mais se retrouve possédé à son tour; ce qui lui fait commettre l'irréparable. Dix-huit ans plus tard, son terrible pêché le hante toujours et va bien malgré lui déclencher une bataille intérieure dépassant l'entendement.

Un dangereux gaz toxique dérobé par des terroristes dans un laboratoire clandestin aux Philippines transforme peu à peu hommes et bêtes en monstres zombifiés sanguinaires. Alors que des scientifiques s'efforcent de trouver un antidote, un groupe d'individus tente tant bien que mal de résister aux assauts des monstres, barricadés dans un hôtel...

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.