Dom Toretto et sa famille ont tué le baron de la drogue Herman Reyes lors du braquage de son coffre. Laissé pour mort également, son fils Dante prend pour cible la famille et décide de se venger à la hauteur de la souffrance qu'il a endurée. Dès lors il va employer tous les moyens pour piéger Dom et son équipe.

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Un incident sur une structure nucléaire rends malade les enfants d'une petite bourgade Américaine. Leurs doigts deviennent noirs et ils se transforment en de dangereux "Zombies" qui brûlent tout ce qu'ils touchent de leurs mains. Seul moyen de les arrêter... leur couper.