Après une expédition qui le laissera gravement touché, McCall est secouru par un bon samaritain dans le sud de l'Italie. Une fois remis sur pieds, il se sent chez lui dans ce petit village bienveillant et décide de rester quelques temps. Mais les Caïds locaux, exerçant une emprise violente sur les habitants, il sort de sa retraite et décide de protéger ses nouveaux amis.

Lilith est une hors-la-loi, une chasseuse de primes au passé mystérieux. Sa nouvelle mission est de retourner sur sa dangereuse planète natale, Pandore, afin de retrouver la fille du plus puissant personnage de l'univers. Elle va, au gré des événements, former une alliance avec une drôle d'équipe pour affronter de terribles épreuves. Le destin de l'univers pourrait être entre leurs mains.

Le duo infernal Eddie/Venom est en cavale. Pourchassé par les humains et désormais par une espèce tout droit venue du monde du Symbiote, ils décident de rentrer à New-York pour essayer de faire éclater la vérité au sujet d'Eddie, accusé en prime de meurtre. Knull, créateur des Symbiotes, va alors déchainer ses créatures pour remettre la main sur Venom, qui disposerait de la clé pour le libérer de sa prison...