Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

Un jeune garçon voit s'installer dans la maison à côté de chez lui un bien inquiétant voisin. Tellement inquiétant qu'il croit très bientôt dur comme fer qu'il s'agit d'un vampire, un vrai! A force de surveillance et de quiproquos en tout genre, son intuition va s'avérer exacte. Aidé d'un chasseur de vampires de pacotille et de ses amis, il va tout tenter pour essayer d'éradiquer cette menace si particulière...

En 1987 dans un monastère en Pologne, un officier de police enquête sur de mystérieuses disparitions de jeunes femmes aux alentours. Il s'infiltre en se faisant passer pour un moine et tente de trouver une piste qui le mettrait sur les traces de ces pauvres disparues. Mais ce qu'il va découvrir va le plonger dans un cauchemar révélé par les véritables intentions de ces prêtres déchus.