Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.

John Kramer est en phase terminale d'un cancer qui semble incurable. Miné par son existence qui lui échappe, il rencontre d'autres malades comme lui dont un lui conseille un nouveau traitement révolutionnaire. Il part alors pour le Mexique, plein d'espoirs pour une guérison qu'on lui promet miraculeuse. Mais arrivé sur place, il va vite se rendre compte qu'il est victime d'une terrifiante arnaque. Le jeu peut commencer...

Une famille déchirée emménage dans une grande maison de l'Indiana. Ebony prend sous son aile Alberta, sa mère, atteinte d'un cancer. Peu à peu elles vont se rendre compte que des événements étranges se produisent dans cette demeure et qu'elle pourrait-être un portail vers un autre monde.