Quatre ans après les événements de "Halloween Kills", Laurie vit avec sa petite-fille et écrit ses mémoires. Michael a totalement disparu et elle commence peu à peu à s'affranchir des sentiments de peur et de colère qui l'ont accompagnée pendant des décennies. Mais le spectre de son frère va refaire surface quand un jeune homme, Corey Cunningham, est accusé d'avoir assassiné un garçon qu'il gardait...

Lors d'une patrouille de routine, l'officier Daniel Carter trouve un jeune homme blessé sur le bord de la route. Couvert de sang, celui-ci semble sérieusement avoir besoin de soins; Carter le conduit donc à l’hôpital. Peu après son arrivée, le personnel du centre commence à se transformer en créatures monstrueuses. L'officier va prendre la tête d'un groupe de rescapés et tenter de survivre à une nuit qui s'annonce cauchemardesque.

Li Fong, un adolescent formé par son oncle au Kung-Fu à Pékin en Chine, doit déménager à New-York avec sa mère. Traumatisé par la mort de son grand frère, il lui promet de ne plus jamais utiliser ses techniques de combat. Il rencontre alors les Lipani, tenanciers d'une pizzeria, et devient ami avec eux. Pour les sortir de l'embarras il va devoir revenir sur sa promesse et participer à un grand tournoi, le five borrows. Mais s'il espère vraiment gagner il va devoir passer outre sa peur et son trauma.