Sidney Prescott pensait avoir définitivement tourné la page sur les massacres de Ghostface. Mais lorsqu'un nouveau tueur masqué refait surface dans la ville où elle a reconstruit sa vie, son passé la rattrape brutalement. Cette fois, c'est sa propre fille qui devient la cible d'un jeu meurtrier orchestré avec une cruauté implacable.

Une jeune garde-chasse Amérindienne capture un braconnier alors qu'il transporte une mallette remplie de billets. Celui-ci l'aurait trouvée au beau milieu d'un lac gelée, lieu du crash d'un petit avion de tourisme chargé de beaucoup d'autres mallettes de même nature. Les propriétaires de cet argent ne semblent pas décidés à l'abandonner et décident de venir le chercher en chassant nos deux protagonistes, seuls à connaitre l'emplacement de l'avion...

Après avoir lutté contre une pandémie relativement bénigne pendant près d'un an, tout un peuple se repose et baisse la garde en reprenant une vie normale. C'est ce moment que le virus choisit pour muter et devenir une véritable peste psychotrope rendant les gens totalement fous furieux. Tout le monde se met à traquer tout le monde pour assouvir ses pires déviances...