Charlie Brewster est un élève de terminale sans histoires, à qui tout réussi. Ses études, sa cool-attitude, et ses amours. Ancien Geek, il tourne complètement le dos à ses anciens amis afin de parfaire son image au sein du collège. L'arrivée d'un nouveau voisin dans son lotissement va très vite s'accompagner de disparitions mystérieuses au sein de son entourage; qu'il ne remarquera même pas, trop occupé avec son quotidien. Mais bien vite il va se rendre compte que celui-ci est particulièrement dangereux et qu'il pourrait même être... un vampire.

Ben Mears est un auteur de romans à succès. Il décide de retourne dans sa bourgade natale Jerusalem's Lot. En manque d'inspiration pour son prochain livre, il espère y puiser un peu de matière. Malheureusement, il découvre qu'une terrible malédiction frappe les habitants de cette petite ville autrefois si tranquille. Un mystérieux personnage habitant dans une vieille demeure lugubre surplombant la ville semble "infecter" les humains...

John Kramer est en phase terminale d'un cancer qui semble incurable. Miné par son existence qui lui échappe, il rencontre d'autres malades comme lui dont un lui conseille un nouveau traitement révolutionnaire. Il part alors pour le Mexique, plein d'espoirs pour une guérison qu'on lui promet miraculeuse. Mais arrivé sur place, il va vite se rendre compte qu'il est victime d'une terrifiante arnaque. Le jeu peut commencer...