Recalé à l'examen d'entrée pour intégrer l'équipe des Avengers, Wade Wilson enchaine les petits boulots sans réelle conviction. Jusqu'au jour ou un haut fonctionnaire du TVA (Tribunal des Variations Anachroniques) lui propose un poste impliquant la destruction de son univers (et de ceux qu'il aime). Deadpool refuse et se met en tête de convaincre Wolverine de l'aider à sauver son monde...

Le petit village sudiste de Pleasant Valley est atteint d'une étrange malédiction. Des fantômes de soldats confédérés, massacrés durant la guerre, reviennent pour se venger des éventuels badauds qui passeraient par là (et qui prendraient donc cher pour les autres).Un grand gueulton est donc organisé chaque année afin de se régaler des malheureux qui seraient tombés dans les mailles du filet. Mais le souci est là... Plus grand monde ne vient dans cette contrée, et voilà nos spectres obligés de se déplacer en véhicule pour trouver de la chair fraîche. Ils vont vite croiser une équipe de télé-réalité qui va parfaitement correspondre à ce qu'ils recherchent tant...

Lors d'une patrouille de routine, l'officier Daniel Carter trouve un jeune homme blessé sur le bord de la route. Couvert de sang, celui-ci semble sérieusement avoir besoin de soins; Carter le conduit donc à l’hôpital. Peu après son arrivée, le personnel du centre commence à se transformer en créatures monstrueuses. L'officier va prendre la tête d'un groupe de rescapés et tenter de survivre à une nuit qui s'annonce cauchemardesque.