Après avoir lutté contre une pandémie relativement bénigne pendant près d'un an, tout un peuple se repose et baisse la garde en reprenant une vie normale. C'est ce moment que le virus choisit pour muter et devenir une véritable peste psychotrope rendant les gens totalement fous furieux. Tout le monde se met à traquer tout le monde pour assouvir ses pires déviances...

Kamel est un éminent architecte qui travaille beaucoup et s'attache plus au matériel qu'aux valeurs humaines. Prêt à partir en vacances pour sauver son couple, il est obligé de changer ses plans pour prendre la route du bled avec sa mère. A bord de la vieille Renault 21 de son père, il emmène toute sa famille vers un retour aux sources qui va recentrer son existence devenue futile sur ses origines et les vraies valeurs de la vie.

Le dernier massacre qui a touché Woodsboro laisse quatre survivants meurtris et psychologiquement affectés. Sam est désormais incapable de relativiser certaines situations et se méfie de tout et de tout le monde. Désireux de repartir sur de bonnes bases et d'oublier tout ça, le groupe change de vie et s'installe à New-York pour un nouveau départ. Mais Ghostface va rapidement de nouveau interférer dans leurs vies.