Sidney Prescott pensait avoir définitivement tourné la page sur les massacres de Ghostface. Mais lorsqu'un nouveau tueur masqué refait surface dans la ville où elle a reconstruit sa vie, son passé la rattrape brutalement. Cette fois, c'est sa propre fille qui devient la cible d'un jeu meurtrier orchestré avec une cruauté implacable.

Chaque année, un mystérieux tueur aux yeux en forme de cœur sévit aux Etats-Unis en massacrant exclusivement des couples qui auraient le malheur de croiser son chemin. Ally va en faire les frais, le tueur l'ayant vu embrasser Jay à la sortie d'un restaurant. Le psychopathe va dès lors s'acharner à poursuivre le duo qui va devoir se battre pour sa survie. Déterminé, Heart Eyes massacre alors tout ceux qui se trouvent sur son chemin avec pour seul objectif la mise à mort de Jay et Ally.

A la suite du décès de leur mère, Sergei Kravinoff et son demi-frère Dmitri sont récupérés par leur père, bien décidé à leur faire prendre les commandes de son empire du crime. Lors d'un voyage de chasse en Afrique, Sergei est attaqué par un légendaire Lion sauvage qui le blessera mortellement. Calypso, une jeune fille adepte du Vaudou le trouve et lui administre une de ses potions qui le ramènera à la vie. Un grand pouvoir va alors lui être confié...